Лечение канцероматоза в Корее методом HIPEC и LHIPEC

Выступ­ле­ние док­то­ра MD Ли Чэён, заве­ду­ю­ще­го отде­ле­ни­ем инте­гра­тив­ной онко­ло­гии в боль­ни­це GSAM, Южной Кореи.

Моя спе­ци­аль­ность – онко­ло­ги­че­ская хирур­гия, в том чис­ле лапа­ро­ско­пи­че­ская хирур­гия. Основ­ная тема сего­дня – лече­ние кан­це­ро­ма­то­за брю­ши­ны при раке желуд­ка, кишеч­ни­ка, яич­ни­ков, зло­ка­че­ствен­ной мезо­те­лио­мы и кли­ни­че­ская оцен­ка резуль­та­тов при­ме­не­ния лапа­ро­ско­пи­че­ской гипер­тер­ми­че­ской интра­пе­ри­то­не­аль­ной химио­те­ра­пии (LHIPEC).

Патофизиология и методы лечения канцероматоза

Под пери­то­не­аль­ным кан­це­ро­ма­то­зом пони­ма­ют не уда­лен­ные мета­ста­зы в дру­гих орга­нах, а локаль­но-реги­о­наль­ные метастазы.

Суще­ству­ет 2 основ­ных пути воз­ник­но­ве­ния кан­це­ро­ма­то­за брюшины:

  1. транс­се­роз­ный рост опу­хо­ли. Про­рас­та­ние и про­ник­но­ве­ние опу­хо­ле­вых кле­ток через слой стен­ки органа;
  2. рас­про­стра­не­ние опу­хо­ле­вых кле­ток во вре­мя опе­ра­ции. Рако­вые клет­ки могут попасть в брю­ши­ну при рас­се­че­ние кро­ве­нос­ных и лим­фа­ти­че­ских сосу­дов или дру­гих мани­пу­ля­ций хирурга.

Пери­то­не­аль­ная дис­се­ми­на­ция про­ис­хо­дит с помо­щью двух раз­ных процессов:

  • А – транс­ме­зо­те­ли­аль­ный процесс;
  • В – транс­лим­фо­ти­че­ский процесс.
Перитонеальная диссеминация происходит с помощью двух разных процессов
Пери­то­не­аль­ная дис­се­ми­на­ция про­ис­хо­дит с помо­щью двух раз­ных процессов

Пери­то­не­аль­но-плаз­мен­ный барьер явля­ет­ся важ­ным фар­ма­ко­ло­ги­че­ским эле­мен­том при пла­ни­ро­ва­нии лече­ния паци­ен­тов с пери­то­не­аль­ны­ми метастазами.

Этот физио­ло­ги­че­ский барьер:

  • он огра­ни­чи­ва­ет вса­сы­ва­ние лекар­ствен­ных пре­па­ра­тов из поло­сти брю­ши­ны в кровь;
  • про­ти­во­опу­хо­ле­вые пре­па­ра­ты, исполь­зу­е­мые систем­но, с помо­щью капель­ни­цы, пло­хо про­ни­ка­ют в рако­вые клет­ки брюшины.

Поэто­му необ­хо­ди­мо сов­ме­щать их с вну­т­ри­брюш­ной химиотерапией.

Схема перитонеально-плазменного барьера
Схе­ма пери­то­не­аль­но-плаз­мен­но­го барьера

Существуют различные способы доставки противоопухолевых агентов в брюшину:

  • HIPEC – про­во­дит­ся, как пра­ви­ло, после цито­ре­дук­тив­ной опе­ра­ции. Во вре­мя опе­ра­ции, по мак­си­му­му уда­ля­ют­ся пора­жен­ные рако­вы­ми клет­ка­ми тка­ни, после чего про­из­во­дит­ся пер­фу­зия гипер­тер­ми­че­ской жид­ко­сти и химио­те­ра­пев­ти­че­ско­го аген­та в брюш­ную полость;
  • LHIPEC – это про­це­ду­ра HIPEC, про­во­ди­мая лапа­ро­ско­пи­че­ски. Это основ­ной метод при­ме­ня­е­мый мной в тече­нии послед­них лет;
  • PIPAC – это метод рас­пы­ле­ния в брюш­ной поло­сти аэро­золь­ной химио­те­ра­пии под давлением;
  • NIPEC – интра­пе­ри­то­не­аль­ная химио­те­ра­пия ком­нат­ной температуры.

Стан­дарт­ным мето­дом лече­ния пери­то­не­аль­ных мета­ста­зов счи­та­ет­ся систем­ная химио­те­ра­пия, но в насто­я­щее вре­мя все более широ­ко ста­ли при­ме­нять интра­пе­ри­то­не­аль­ную химио­те­ра­пию. Ее глав­ное пре­иму­ще­ство по срав­не­нию с систем­ной внут­ри­вен­ной химио­те­ра­пии — это воз­мож­ность при­ме­не­ния более высо­ких доз про­ти­во­опу­хо­ле­вых пре­па­ра­тов. Высо­кие дозы химио­пре­па­ра­тов воз­дей­ству­ют на внеш­нюю обо­лоч­ку опу­хо­ли при вну­т­ри­брю­шин­ном вве­де­нии препарата.

Концентрация химиопрепарата при внутрибрюшной химиотерапии

Интра­пе­ри­то­не­аль­ная химио­те­ра­пия. Кон­цен­тра­ция химио­пре­па­ра­та в 20~1000 раз выше чем при систем­ной химиотерапии

На этой схе­ме вид­но, как высо­кие дозы химио­пре­па­ра­та воз­дей­ству­ют на внеш­нюю обо­лоч­ку опухоли

Гмпертермия. При нагревании раковых клеток до 43 градусов по Цельсию:

  • гипо­кси­че­ская и кис­лая сре­да меня­ют­ся на гипе­рок­сию и повы­ша­ет­ся РН уро­вень. Это дела­ет рако­вые клет­ки более вос­при­им­чи­вы­ми к химио­те­ра­пии и про­ис­хо­дит изби­ра­тель­ная деструк­ция кле­ток опухоли;
  • струк­тур­ные и сосу­ди­стые изме­не­ния при таких теп­ло­вых дозах при­во­дят к уси­ле­нию кро­во­то­ка и уско­ре­нию достав­ки лекарств, экс­тра­ва­за­ции химио­те­ра­пии, а так­же высо­кой окси­ге­на­ции тканей.

Эти изме­не­ния в опу­хо­ле­вых тка­нях повы­ша­ют эффек­тив­ность химио- и радиотерапии.

Гипер­тер­мия акти­ви­ру­ет иммун­ную систе­му — экс­прес­си­ро­ван­ный при гипер­тер­мии HSp70 акти­ви­ру­ет АРС и сти­му­ли­ру­ет про­ли­фе­ра­цию цито­ток­си­че­ских Т‑клеток. Так­же пред­по­ла­га­ет­ся что поверх­ност­ная экс­прес­сия HSP акти­ви­ру­ет NK клет­ки неко­то­рых опу­хо­ле­вых клет­ках. Пре­па­ра­ты, при­ме­ня­е­мые при HIPEC, выби­ра­ют­ся так, что­бы был уси­ли­ва­ю­щий эффект сов­мест­но с гипертермией.

Как пра­ви­ло, исполь­зу­ет­ся цис­пла­тин, кар­бо­пла­тин, мито­ми­цин и док­со­ру­би­цин. А такие пре­па­ра­ты как 5‑FU не исполь­зу­ют­ся, так как не име­ют синер­ги­че­ско­го эффек­та при нагре­ва­нии. Вну­т­ри­брю­шин­ное вве­де­ние химио­пре­па­ра­тов имеет:

  • мень­ше побоч­ных эффек­тов, таких как рост AUS, по срав­не­нию с систем­ной химиотерапией;
  • поз­во­ля­ет про­ни­кать в опу­хо­ле­вую ткань глуб­же по срав­не­нию с систем­ной химио­те­ра­пи­ей, на глу­би­ну до 3 мм.
Обзор химиопрепаратов усиливающих действие при высокой температуре
Обзор химио­пре­па­ра­тов уси­ли­ва­ю­щих дей­ствие при высо­кой температуре

HIPEC – гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия

Пер­вые ста­тьи о HIPEC были опуб­ли­ко­ва­ны в 1980 году, для про­ве­де­ния про­це­ду­ры необ­хо­ди­мы тер­мо­метр, роли­ко­вый насос, фильтр и нагре­ва­тель, для нагре­ва воды. Для лече­ния исполь­зу­ет­ся тех­ни­ка Коли­зея, как метод про­ве­де­ния HIPEC.

  1. Spratt JD, Adcock RA, Muskovin M, Sherrill W, McKeown J. Clinical delivery sistem for intraperitoneal hyperthermic chemotherape. Cancer Res. 1980 Feb$ 40(2); 256–60.
  2. Speyer GL, Meyers CE. The use of peritoneal dialysis for delivery of chemotherapy to intraperitoneal to intraperitoneal malingnacies. Recent Result Cancer Re. 1980; 74: 264–9.
Схема проведения HIPEC
Схе­ма про­ве­де­ния HIPEC

PCI – пери­то­не­аль­ный индекс рака – важ­ный пока­за­тель для оцен­ки пери­то­не­аль­но­го посе­ва. Брюш­ную полость делят на 13 обла­стей, каж­дой из кото­рых при­сва­и­ва­ют опре­де­лен­ное коли­че­ство бал­лов, исхо­дя из коли­че­ства опу­хо­ле­вых обра­зо­ва­ний. Сум­мар­ная оцен­ка этих бал­лов (0–39) – пред­став­ля­ет собой пери­то­не­аль­ный индекс рака.

PCI – перитонеальный индекс рака
PCI – пери­то­не­аль­ный индекс рака

Клас­си­фи­ка­ция цито­ре­дук­тив­ных вме­ша­тельств (СС0) – это оцен­ка оста­точ­ной опу­хо­ли после мак­си­маль­ной цито­ре­зек­ции. Это основ­ной про­гно­сти­че­ский инди­ка­тор выжи­ва­е­мо­сти при раке брю­ши­ны. Суще­ству­ет 4 сте­пе­ни этой оцен­ки в зави­си­мо­сти от объ­е­ма оста­точ­ной опу­хо­ли в брюшине.

Смерть от цито­ре­дук­тив­ной опе­ра­ции сов­мест­но с HIPEC (CRS HIPEC ) состав­ля­ет 0–9%, серьез­ные ослож­не­ния воз­ни­ка­ют при­мер­но у 27–65% пациентов.

Оценка полноты циторедукции
Оцен­ка пол­но­ты циторедукции

У паци­ен­тов с пери­то­не­аль­ным мета­ста­за­ми рака желуд­ка сред­няя выжи­ва­е­мость после CRS HIPEC состав­ля­ет в сред­нем 11 меся­цев. Эти резуль­та­ты ана­ло­гич­ны резуль­та­там при про­ве­де­нии лишь химио­те­ра­пии. Поэто­му в послед­нее вре­мя пред­по­чи­та­ют мно­го­крат­ное вве­де­ние про­ти­во­опу­хо­ле­вых пре­па­ра­тов в брюш­ную полость.

Резуль­та­ты извест­но­го иссле­до­ва­ния при­ме­не­ния CRS HIPEC при раке яич­ни­ка. Срав­ни­тель­ное иссле­до­ва­ние было про­ве­де­но меж­ду дву­мя груп­па­ми – пер­вой груп­пе была про­ве­де­на лишь цито­ре­дук­тив­ная опе­ра­ция, вто­рой груп­пе после опе­ра­ции про­ве­ли HIPEC. Иссле­до­ва­ние пока­за­ло, что при­ме­не­ние HIPEC после опе­ра­ции паци­ен­там с эпи­те­ли­аль­ным раком яич­ни­ков (3 ста­дия), помо­га­ет добить­ся более дли­тель­ной общей выжи­ва­е­мо­сти и отсут­ствия реци­ди­вов. При этом не было уста­нов­ле­но нали­чие боль­шо­го коли­че­ства побоч­ных эффек­тов срав­ни­тель­но с груп­пой паци­ен­тов, кото­рой про­во­ди­ли лишь цито­ре­дук­тив­ную опе­ра­цию. Резуль­тат это­го иссле­до­ва­ния был добав­лен в реко­мен­да­ции NCCN.

  • A – коли­че­ство осложнений;
  • B – выжи­ва­е­мость без рецидивов.
  1. Randomle assigned 245 patiets(CRS 123 vs. CRS+HIPEC 122)
  2. Neoadj TC#3 interval cytoreductive of HIPEC with cisplatin (100 mg per square meter)
Результаты известного исследования применения CRS HIPEC при раке яичника
Чер­ная линия — толь­ко химио­те­ра­пия; Крас­ная линия — химио­те­ра­пия + HIPEC

Обновленная информация о лечении злокачественной мезотелиомы брюшины.

Шугар Бей­кер изве­стен сво­и­ми иссле­до­ва­ни­я­ми зло­ка­че­ствен­ных ново­об­ра­зо­ва­ний брюшины.

  1. Пред­ло­жил метод одно­вре­мен­но­го дву­на­прав­лен­но­го лече­ния с вну­т­ри­брюш­ным нор­мо­те­ми­че­ским вве­де­ни­ем Алим­та и систем­ным вве­де­ни­ем Цис­пла­ти­на с шести­крат­ным повторением.
  2. Агрес­сив­ный хирур­ги­че­ский под­ход сов­мест­но с реги­о­нар­ной химио­те­ра­пи­ей уве­ли­чи­ли сред­нюю выжи­ва­е­мость более чем на 5 лет.
  3. Сооб­ща­ет­ся, что при добав­ле­нии вну­т­ри­брюш­ной нор­мо­те­ми­че­ской химио­те­ра­пии, 5‑летняя выжи­ва­е­мость состав­ля­ет 70%.

PRODIGY 7 – это рандомизированное исследование пациентов 3 стадии с перитонеальными метастазами колоректального рака.

Пер­вой груп­пе паци­ен­тов были про­ве­де­ны цито­ре­дук­тив­ная опе­ра­ция и HIPEC с окса­липла­ти­ном, вто­рой груп­пе цито­ре­дук­тив­ная опе­ра­ция и систем­ная химио­те­ра­пия. Тера­пев­ти­че­ское лече­ние паци­ен­тов с коло­рек­таль­ным раком с помо­щью цито­ре­дук­тив­ной опе­ра­ции пока­за­ло удо­вле­тво­ри­тель­ные резуль­та­ты выжи­ва­е­мо­сти, а добав­ле­ние HIPEC с окса­липла­ти­ном не ока­зы­ва­ет вли­я­ния на общую выжи­ва­е­мость.
Наи­бо­лее зна­чи­тель­ные недо­стат­ки HIPEC:

  • одно­крат­ной дозы, даже при исполь­зо­ва­нии гипер­тер­мии, недо­ста­точ­но для про­ник­но­ве­ния про­ти­во­опу­хо­ле­вых пре­па­ра­тов в глубь мета­ста­ти­че­ских оча­гов на поверх­но­сти брюшины;
  • поэто­му необ­хо­ди­мо несколь­ко про­це­дур, что­бы вызвать замет­ное про­ти­во­опу­хо­ле­вое дей­ствие на пери­то­не­аль­ную зло­ка­че­ствен­ную опухоль.

LHIPEC – лапароскопическая гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия

LHIPEC – это метод HIPEC, кото­рый про­во­дит­ся лапа­ро­ско­пи­че­ским мето­дом. Он пре­сле­ду­ет 2 основ­ные цели:

  1. лече­ние зло­ка­че­ствен­но­го асцита;
  2. пред– и после­опе­ра­ци­он­ная тера­пия мета­ста­зов брюшины.

Самая первая публикация о LHIPEC вышла в 2001 году, все публикации показывают обнадеживающие результаты.
Результаты клинических испытаний LHIPEC при раке желудка написанная онкологическим центром доктора Андерсона

Онкологический центр доктора Андерсона представил результаты клинических испытаний LHIPEC при раке желудка.

Харак­тер­ной осо­бен­но­стью это­го иссле­до­ва­ния явля­ет­ся то, что гастро­сто­мия про­во­ди­лась после мно­го­крат­но­го лече­ния пери­то­не­аль­ных мета­ста­зов с помо­щью LHIPEC, что ана­ло­гич­но наше­му мето­ду лечения.

  • Без LHIPEC сред­няя выжи­ва­е­мость рав­ня­лась 18,9 месяцев;
  • Сред­няя выжи­ва­е­мость после лече­ния LHIPEC соста­ви­ла 30,2 меся­ца, при этом 25% боль­ных сооб­ща­лось о том, что в даль­ней­шем воз­мож­на резек­ция резек­ция желудка.

Метод LHIPEC заклю­ча­ет­ся в сле­ду­ю­щем: тем­пе­ра­ту­ру вну­т­ри­брю­шин­но­го рас­тво­ра повы­ша­ют­ся до 43 гра­ду­сов и обра­ба­ты­ва­ют им брю­ши­ну в тече­ние 60–90 минут. Про­це­ду­ру про­во­дят каж­дые 4–5 недель. Вот напри­мер, схе­ма дву­на­прав­лен­ной химио­те­ра­пии для паци­ен­та с раком желуд­ка. LHIPEC про­во­дит­ся каж­дые 4–5 недель, в зави­си­мо­сти от схе­мы лече­ния, меж­ду про­це­ду­ра­ми про­во­дят систем­ную химиотерапию.

В нашей боль­ни­це, за послед­ние 10 лет, чаще все­го про­це­ду­ра про­во­ди­лась боль­ным с раком яич­ни­ков и коло­рек­таль­ным раком. Неко­то­рым паци­ен­там про­це­ду­ра про­во­ди­лась 10 раз.

Таблица с опытом лечения пациентов LHIPEC в течении 10 лет
Таб­ли­ца с опы­том лече­ния паци­ен­тов LHIPEC в тече­нии 10 лет

Результаты лечения пациентов с раком желудка

Кли­ни­че­ский слу­чай, паци­ент­ка 35 лет с раком желуд­ка и мета­ста­ти­че­ским пора­же­ни­ем брю­ши­ны.

  • отме­че­но зна­чи­тель­но умень­ши­лось после одной про­це­ду­ры LHIPEC, после нее даже улуч­ши­лось состо­я­ние брыжейки
  • исчез­ли мно­гие мел­кие опу­хо­ле­вые узел­ки в бры­жей­ке и пари­е­таль­ной брюшине.
  • мета­ста­ти­че­ский узел пол­но­стью исчез после двух про­це­дур и ста­ла воз­мож­но ради­каль­ная резек­ция желудка.

Так­же про­ве­ден­ное иссле­до­ва­ние дока­зы­ва­ет умень­ше­ние объ­е­ма зло­ка­че­ствен­но­го асци­та. Коли­че­ство вну­т­ри­брюш­ной жид­ко­сти умень­ши­лось на 72% после одной про­це­ду­ры. По резуль­та­там изме­не­ния пери­то­не­аль­но­го индек­са рака после несколь­ких про­це­дур LHIPEC, при раке желуд­ка он сни­зил­ся на 61%.

  • сред­няя выжи­ва­е­мость паци­ен­тов с кан­це­ро­ма­то­зом при раке раком желуд­ка без лече­ния состав­ля­ет 3.1 месяца;
  • сред­няя выжи­ва­е­мость паци­ен­тов с раком желуд­ка полу­чив­ших лече­ние LHIPEC соста­ви­ла 12,2 месяца;
  • за исклю­че­ни­ем 13 слу­ча­ев, когда паци­ен­там после LHIPEC про­ве­ли цито­ре­дук­тив­ную опе­ра­цию с после­ду­ю­щей про­це­ду­рой HIPEC. Сред­няя выжи­ва­е­мость в этой груп­пе соста­ви­ла 15,8 месяцев.

Это гово­рит о без­опас­но­сти LHIPEC. Из 123 слу­ча­ев не было ни одно­го, кото­рый бы закон­чил­ся леталь­ным исхо­дом. Было 6 слу­ча­ев с неже­ла­тель­ны­ми побоч­ны­ми эффек­та­ми 3 сте­пе­ни и выше.
Результаты клинических исследований лечения рака желдука LHIPEC

Результаты лечения пациентов с злокачественной мезотелиомой брюшины

У нас про­шло лече­ние LHIPEC 18 паци­ен­тов с зло­ка­че­ствен­ной мезо­те­лио­мой брюшины.

  • про­дол­жи­тель­ность жиз­ни при зло­ка­че­ствен­ной мезо­те­лио­ме без LHIPEC состав­ля­ет око­ло года;
  • сред­няя выжи­ва­е­мость наших паци­ен­тов – 23.5 месяцев.

Паци­ен­ту, 71 года было про­ве­де­но 8 про­це­дур LHIPEC. Объ­ем асци­та в нача­ле лече­ния – 6,5 л, после тера­пии он почти исчез, пери­то­не­аль­ные мета­ста­зы так­же зна­чи­тель­но умень­ши­лись. Боль­шин­ство мета­ста­зов исчез­ли. Паци­ент про­жил 25 меся­цев со дня поста­нов­ки диагноза.

Результаты лечения злокачественной мезотелиомы
Резуль­та­ты лече­ния зло­ка­че­ствен­ной мезо­те­лио­мы. Боль­шин­ство мета­ста­зов исчезли

Паци­ен­ту, 55 лет про­во­ди­лась одно­вре­мен­но химио­те­ра­пия и LHIPEC. Объ­ем асци­та состав­лял 4 л, после тера­пии асцит исчез, пери­то­не­аль­ные мета­ста­зы тоже почти исчез­ли. Его про­дол­жи­тель­ность жиз­ни после поста­нов­ки диа­гно­за соста­ви­ла 5 лет.

Результат лечения асцита при злокачественной мезотелиомы
Резуль­тат лече­ния асци­та при зло­ка­че­ствен­ной мезотелиомы

Вну­т­ри­брю­шин­ная химио­те­ра­пия необ­хо­ди­ма для лече­ния зло­ка­че­ствен­ных ново­об­ра­зо­ва­ний брю­ши­ны. LHIPEC – это срав­ни­тель­но без­опас­ная про­це­ду­ра, кото­рую мож­но про­во­дить мно­го­крат­но. Хотя это пока окон­ча­тель­но не дока­за­но, мы счи­та­ем, что LHIPEC име­ет потен­ци­аль­ные пре­иму­ще­ства в лече­нии паци­ен­тов с раком желуд­ка и пери­то­не­аль­ным кар­ци­но­ма­то­зом. Кро­ме это­го про­це­ду­ра эффек­тив­на для лече­ния зло­ка­че­ствен­но­го асци­та и улуч­ше­ния пери­то­не­аль­но­го индек­са рака.

Получить второе мнение врача

Запол­ни­те заяв­ку, для полу­че­ния экс­перт­но­го мне­ния с пла­ном лече­ния по ваше­му диа­гно­зу от про­фес­со­ра Ли Чэён.




    Отправить
    Владимир Тен

    Врач по образованию, основатель Медмоста.
    «В Корее мне спасли жизнь, после этого я решил
    помогать людям лечится за границей.»

    Medmost
    Получить второе мнение