Лечение канцероматоза в Корее методом HIPEC и LHIPEC

Выступ­ле­ние док­то­ра MD Ли Чэён, заве­ду­ю­ще­го отде­ле­ни­ем инте­гра­тив­ной онко­ло­гии в боль­ни­це GSAM, Южной Кореи.

Моя спе­ци­аль­ность – онко­ло­ги­че­ская хирур­гия, в том чис­ле лапа­ро­ско­пи­че­ская хирур­гия. Основ­ная тема сего­дня – лече­ние кан­це­ро­ма­то­за брю­ши­ны при раке желуд­ка, кишеч­ни­ка, яич­ни­ков, зло­ка­че­ствен­ной мезо­те­лио­мы и кли­ни­че­ская оцен­ка резуль­та­тов при­ме­не­ния лапа­ро­ско­пи­че­ской гипер­тер­ми­че­ской интра­пе­ри­то­не­аль­ной химио­те­ра­пии (LHIPEC).

Патофизиология и методы лечения канцероматоза

Под пери­то­не­аль­ным кан­це­ро­ма­то­зом пони­ма­ют не уда­лен­ные мета­ста­зы в дру­гих орга­нах, а локаль­но-реги­о­наль­ные метастазы.

Суще­ству­ет 2 основ­ных пути воз­ник­но­ве­ния кан­це­ро­ма­то­за брюшины:

1. транс­се­роз­ный рост опу­хо­ли. Про­рас­та­ние и про­ник­но­ве­ние опу­хо­ле­вых кле­ток через слой стен­ки органа;
2. рас­про­стра­не­ние опу­хо­ле­вых кле­ток во вре­мя опе­ра­ции. Рако­вые клет­ки могут попасть в брю­ши­ну при рас­се­че­ние кро­ве­нос­ных и лим­фа­ти­че­ских сосу­дов или дру­гих мани­пу­ля­ций хирурга.

Пери­то­не­аль­ная дис­се­ми­на­ция про­ис­хо­дит с помо­щью двух раз­ных процессов:

• А – транс­ме­зо­те­ли­аль­ный процесс;
• В – транс­лим­фо­ти­че­ский процесс.

Пери­то­не­аль­но-плаз­мен­ный барьер явля­ет­ся важ­ным фар­ма­ко­ло­ги­че­ским эле­мен­том при пла­ни­ро­ва­нии лече­ния паци­ен­тов с пери­то­не­аль­ны­ми метастазами.

Этот физио­ло­ги­че­ский барьер:

• он огра­ни­чи­ва­ет вса­сы­ва­ние лекар­ствен­ных пре­па­ра­тов из поло­сти брю­ши­ны в кровь;
• про­ти­во­опу­хо­ле­вые пре­па­ра­ты, исполь­зу­е­мые систем­но, с помо­щью капель­ни­цы, пло­хо про­ни­ка­ют в рако­вые клет­ки брюшины.

Поэто­му необ­хо­ди­мо сов­ме­щать их с вну­т­ри­брюш­ной химиотерапией.

Существуют различные способы доставки противоопухолевых агентов в брюшину:

• HIPEC – про­во­дит­ся, как пра­ви­ло, после цито­ре­дук­тив­ной опе­ра­ции. Во вре­мя опе­ра­ции, по мак­си­му­му уда­ля­ют­ся пора­жен­ные рако­вы­ми клет­ка­ми тка­ни, после чего про­из­во­дит­ся пер­фу­зия гипер­тер­ми­че­ской жид­ко­сти и химио­те­ра­пев­ти­че­ско­го аген­та в брюш­ную полость;
• LHIPEC – это про­це­ду­ра HIPEC, про­во­ди­мая лапа­ро­ско­пи­че­ски. Это основ­ной метод при­ме­ня­е­мый мной в тече­нии послед­них лет;
• PIPAC – это метод рас­пы­ле­ния в брюш­ной поло­сти аэро­золь­ной химио­те­ра­пии под давлением;
• NIPEC – интра­пе­ри­то­не­аль­ная химио­те­ра­пия ком­нат­ной температуры.

Стан­дарт­ным мето­дом лече­ния пери­то­не­аль­ных мета­ста­зов счи­та­ет­ся систем­ная химио­те­ра­пия, но в насто­я­щее вре­мя все более широ­ко ста­ли при­ме­нять интра­пе­ри­то­не­аль­ную химио­те­ра­пию. Ее глав­ное пре­иму­ще­ство по срав­не­нию с систем­ной внут­ри­вен­ной химио­те­ра­пии — это воз­мож­ность при­ме­не­ния более высо­ких доз про­ти­во­опу­хо­ле­вых пре­па­ра­тов. Высо­кие дозы химио­пре­па­ра­тов воз­дей­ству­ют на внеш­нюю обо­лоч­ку опу­хо­ли при вну­т­ри­брю­шин­ном вве­де­нии препарата.

Интра­пе­ри­то­не­аль­ная химио­те­ра­пия. Кон­цен­тра­ция химио­пре­па­ра­та в 20~1000 раз выше чем при систем­ной химиотерапии

На этой схе­ме вид­но, как высо­кие дозы химио­пре­па­ра­та воз­дей­ству­ют на внеш­нюю обо­лоч­ку опухоли

Гмпертермия. При нагревании раковых клеток до 43 градусов по Цельсию:

• гипо­кси­че­ская и кис­лая сре­да меня­ют­ся на гипе­рок­сию и повы­ша­ет­ся РН уро­вень. Это дела­ет рако­вые клет­ки более вос­при­им­чи­вы­ми к химио­те­ра­пии и про­ис­хо­дит изби­ра­тель­ная деструк­ция кле­ток опухоли;
• струк­тур­ные и сосу­ди­стые изме­не­ния при таких теп­ло­вых дозах при­во­дят к уси­ле­нию кро­во­то­ка и уско­ре­нию достав­ки лекарств, экс­тра­ва­за­ции химио­те­ра­пии, а так­же высо­кой окси­ге­на­ции тканей.

Эти изме­не­ния в опу­хо­ле­вых тка­нях повы­ша­ют эффек­тив­ность химио- и радиотерапии.

Гипер­тер­мия акти­ви­ру­ет иммун­ную систе­му — экс­прес­си­ро­ван­ный при гипер­тер­мии HSp70 акти­ви­ру­ет АРС и сти­му­ли­ру­ет про­ли­фе­ра­цию цито­ток­си­че­ских Т‑клеток. Так­же пред­по­ла­га­ет­ся что поверх­ност­ная экс­прес­сия HSP акти­ви­ру­ет NK клет­ки неко­то­рых опу­хо­ле­вых клет­ках. Пре­па­ра­ты, при­ме­ня­е­мые при HIPEC, выби­ра­ют­ся так, что­бы был уси­ли­ва­ю­щий эффект сов­мест­но с гипертермией.

Вну­т­ри­брю­шин­ное вве­де­ние химио­пре­па­ра­тов имеет:

• мень­ше побоч­ных эффек­тов, таких как рост AUS, по срав­не­нию с систем­ной химиотерапией;
• поз­во­ля­ет про­ни­кать в опу­хо­ле­вую ткань глуб­же по срав­не­нию с систем­ной химио­те­ра­пи­ей, на глу­би­ну до 3 мм.

HIPEC – гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия

Пер­вые ста­тьи о HIPEC были опуб­ли­ко­ва­ны в 1980 году, для про­ве­де­ния про­це­ду­ры необ­хо­ди­мы тер­мо­метр, роли­ко­вый насос, фильтр и нагре­ва­тель, для нагре­ва воды. Для лече­ния исполь­зу­ет­ся тех­ни­ка Коли­зея, как метод про­ве­де­ния HIPEC.

1. Spratt JD, Adcock RA, Muskovin M, Sherrill W, McKeown J. Clinical delivery sistem for intraperitoneal hyperthermic chemotherape. Cancer Res. 1980 Feb$ 40(2); 256–60.
2. Speyer GL, Meyers CE. The use of peritoneal dialysis for delivery of chemotherapy to intraperitoneal to intraperitoneal malingnacies. Recent Result Cancer Re. 1980; 74: 264–9.

PCI – пери­то­не­аль­ный индекс рака – важ­ный пока­за­тель для оцен­ки пери­то­не­аль­но­го посе­ва. Брюш­ную полость делят на 13 обла­стей, каж­дой из кото­рых при­сва­и­ва­ют опре­де­лен­ное коли­че­ство бал­лов, исхо­дя из коли­че­ства опу­хо­ле­вых обра­зо­ва­ний. Сум­мар­ная оцен­ка этих бал­лов (0–39) – пред­став­ля­ет собой пери­то­не­аль­ный индекс рака.

Клас­си­фи­ка­ция цито­ре­дук­тив­ных вме­ша­тельств (СС0) – это оцен­ка оста­точ­ной опу­хо­ли после мак­си­маль­ной цито­ре­зек­ции. Это основ­ной про­гно­сти­че­ский инди­ка­тор выжи­ва­е­мо­сти при раке брю­ши­ны. Суще­ству­ет 4 сте­пе­ни этой оцен­ки в зави­си­мо­сти от объ­е­ма оста­точ­ной опу­хо­ли в брюшине.

Смерть от цито­ре­дук­тив­ной опе­ра­ции сов­мест­но с HIPEC (CRS HIPEC ) состав­ля­ет 0–9%, серьез­ные ослож­не­ния воз­ни­ка­ют при­мер­но у 27–65% пациентов.

У паци­ен­тов с пери­то­не­аль­ным мета­ста­за­ми рака желуд­ка сред­няя выжи­ва­е­мость после CRS HIPEC состав­ля­ет в сред­нем 11 меся­цев. Эти резуль­та­ты ана­ло­гич­ны резуль­та­там при про­ве­де­нии лишь химио­те­ра­пии. Поэто­му в послед­нее вре­мя пред­по­чи­та­ют мно­го­крат­ное вве­де­ние про­ти­во­опу­хо­ле­вых пре­па­ра­тов в брюш­ную полость.

Резуль­та­ты извест­но­го иссле­до­ва­ния при­ме­не­ния CRS HIPEC при раке яич­ни­ка. Срав­ни­тель­ное иссле­до­ва­ние было про­ве­де­но меж­ду дву­мя груп­па­ми – пер­вой груп­пе была про­ве­де­на лишь цито­ре­дук­тив­ная опе­ра­ция, вто­рой груп­пе после опе­ра­ции про­ве­ли HIPEC. Иссле­до­ва­ние пока­за­ло, что при­ме­не­ние HIPEC после опе­ра­ции паци­ен­там с эпи­те­ли­аль­ным раком яич­ни­ков (3 ста­дия), помо­га­ет добить­ся более дли­тель­ной общей выжи­ва­е­мо­сти и отсут­ствия реци­ди­вов. При этом не было уста­нов­ле­но нали­чие боль­шо­го коли­че­ства побоч­ных эффек­тов срав­ни­тель­но с груп­пой паци­ен­тов, кото­рой про­во­ди­ли лишь цито­ре­дук­тив­ную опе­ра­цию. Резуль­тат это­го иссле­до­ва­ния был добав­лен в реко­мен­да­ции NCCN.

• A – коли­че­ство осложнений;
• B – выжи­ва­е­мость без рецидивов.

1. Randomle assigned 245 patiets(CRS 123 vs. CRS+HIPEC 122)
2. Neoadj TC#3 interval cytoreductive of HIPEC with cisplatin (100 mg per square meter)

Обновленная информация о лечении злокачественной мезотелиомы брюшины.

Шугар Бей­кер изве­стен сво­и­ми иссле­до­ва­ни­я­ми зло­ка­че­ствен­ных ново­об­ра­зо­ва­ний брюшины.

1. Пред­ло­жил метод одно­вре­мен­но­го дву­на­прав­лен­но­го лече­ния с вну­т­ри­брюш­ным нор­мо­те­ми­че­ским вве­де­ни­ем Алим­та и систем­ным вве­де­ни­ем Цис­пла­ти­на с шести­крат­ным повторением.
2. Агрес­сив­ный хирур­ги­че­ский под­ход сов­мест­но с реги­о­нар­ной химио­те­ра­пи­ей уве­ли­чи­ли сред­нюю выжи­ва­е­мость более чем на 5 лет.
3. Сооб­ща­ет­ся, что при добав­ле­нии вну­т­ри­брюш­ной нор­мо­те­ми­че­ской химио­те­ра­пии, 5‑летняя выжи­ва­е­мость состав­ля­ет 70%.

PRODIGY 7 – это рандомизированное исследование пациентов 3 стадии с перитонеальными метастазами колоректального рака.

Пер­вой груп­пе паци­ен­тов были про­ве­де­ны цито­ре­дук­тив­ная опе­ра­ция и HIPEC с окса­липла­ти­ном, вто­рой груп­пе цито­ре­дук­тив­ная опе­ра­ция и систем­ная химио­те­ра­пия. Тера­пев­ти­че­ское лече­ние паци­ен­тов с коло­рек­таль­ным раком с помо­щью цито­ре­дук­тив­ной опе­ра­ции пока­за­ло удо­вле­тво­ри­тель­ные резуль­та­ты выжи­ва­е­мо­сти, а добав­ле­ние HIPEC с окса­липла­ти­ном не ока­зы­ва­ет вли­я­ния на общую выжи­ва­е­мость.
Наи­бо­лее зна­чи­тель­ные недо­стат­ки HIPEC:

• одно­крат­ной дозы, даже при исполь­зо­ва­нии гипер­тер­мии, недо­ста­точ­но для про­ник­но­ве­ния про­ти­во­опу­хо­ле­вых пре­па­ра­тов в глубь мета­ста­ти­че­ских оча­гов на поверх­но­сти брюшины;
• поэто­му необ­хо­ди­мо несколь­ко про­це­дур, что­бы вызвать замет­ное про­ти­во­опу­хо­ле­вое дей­ствие на пери­то­не­аль­ную зло­ка­че­ствен­ную опухоль.

LHIPEC – лапароскопическая гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия

LHIPEC – это метод HIPEC, кото­рый про­во­дит­ся лапа­ро­ско­пи­че­ским мето­дом. Он пре­сле­ду­ет 2 основ­ные цели:

1. лече­ние зло­ка­че­ствен­но­го асцита;
2. пред– и после­опе­ра­ци­он­ная тера­пия мета­ста­зов брюшины.

Самая первая публикация о LHIPEC вышла в 2001 году, все публикации показывают обнадеживающие результаты.

Онкологический центр доктора Андерсона представил результаты клинических испытаний LHIPEC при раке желудка.

Харак­тер­ной осо­бен­но­стью это­го иссле­до­ва­ния явля­ет­ся то, что гастро­сто­мия про­во­ди­лась после мно­го­крат­но­го лече­ния пери­то­не­аль­ных мета­ста­зов с помо­щью LHIPEC, что ана­ло­гич­но наше­му мето­ду лечения.

• Без LHIPEC сред­няя выжи­ва­е­мость рав­ня­лась 18,9 месяцев;
• Сред­няя выжи­ва­е­мость после лече­ния LHIPEC соста­ви­ла 30,2 меся­ца, при этом 25% боль­ных сооб­ща­лось о том, что в даль­ней­шем воз­мож­на резек­ция резек­ция желудка.

Метод LHIPEC заклю­ча­ет­ся в сле­ду­ю­щем: тем­пе­ра­ту­ру вну­т­ри­брю­шин­но­го рас­тво­ра повы­ша­ют­ся до 43 гра­ду­сов и обра­ба­ты­ва­ют им брю­ши­ну в тече­ние 60–90 минут. Про­це­ду­ру про­во­дят каж­дые 4–5 недель. Вот напри­мер, схе­ма дву­на­прав­лен­ной химио­те­ра­пии для паци­ен­та с раком желуд­ка. LHIPEC про­во­дит­ся каж­дые 4–5 недель, в зави­си­мо­сти от схе­мы лече­ния, меж­ду про­це­ду­ра­ми про­во­дят систем­ную химиотерапию.

В нашей боль­ни­це, за послед­ние 10 лет, чаще все­го про­це­ду­ра про­во­ди­лась боль­ным с раком яич­ни­ков и коло­рек­таль­ным раком. Неко­то­рым паци­ен­там про­це­ду­ра про­во­ди­лась 10 раз.

Результаты лечения пациентов с раком желудка

Кли­ни­че­ский слу­чай, паци­ент­ка 35 лет с раком желуд­ка и мета­ста­ти­че­ским пора­же­ни­ем брю­ши­ны.

• отме­че­но зна­чи­тель­но умень­ши­лось после одной про­це­ду­ры LHIPEC, после нее даже улуч­ши­лось состо­я­ние брыжейки
• исчез­ли мно­гие мел­кие опу­хо­ле­вые узел­ки в бры­жей­ке и пари­е­таль­ной брюшине.
• мета­ста­ти­че­ский узел пол­но­стью исчез после двух про­це­дур и ста­ла воз­мож­но ради­каль­ная резек­ция желудка.

Так­же про­ве­ден­ное иссле­до­ва­ние дока­зы­ва­ет умень­ше­ние объ­е­ма зло­ка­че­ствен­но­го асци­та. Коли­че­ство вну­т­ри­брюш­ной жид­ко­сти умень­ши­лось на 72% после одной про­це­ду­ры. По резуль­та­там изме­не­ния пери­то­не­аль­но­го индек­са рака после несколь­ких про­це­дур LHIPEC, при раке желуд­ка он сни­зил­ся на 61%.

• сред­няя выжи­ва­е­мость паци­ен­тов с кан­це­ро­ма­то­зом при раке раком желуд­ка без лече­ния состав­ля­ет 3.1 месяца;
• сред­няя выжи­ва­е­мость паци­ен­тов с раком желуд­ка полу­чив­ших лече­ние LHIPEC соста­ви­ла 12,2 месяца;
• за исклю­че­ни­ем 13 слу­ча­ев, когда паци­ен­там после LHIPEC про­ве­ли цито­ре­дук­тив­ную опе­ра­цию с после­ду­ю­щей про­це­ду­рой HIPEC. Сред­няя выжи­ва­е­мость в этой груп­пе соста­ви­ла 15,8 месяцев.

Это гово­рит о без­опас­но­сти LHIPEC. Из 123 слу­ча­ев не было ни одно­го, кото­рый бы закон­чил­ся леталь­ным исхо­дом. Было 6 слу­ча­ев с неже­ла­тель­ны­ми побоч­ны­ми эффек­та­ми 3 сте­пе­ни и выше.

Результаты лечения пациентов с злокачественной мезотелиомой брюшины

У нас про­шло лече­ние LHIPEC 18 паци­ен­тов с зло­ка­че­ствен­ной мезо­те­лио­мой брюшины.

• про­дол­жи­тель­ность жиз­ни при зло­ка­че­ствен­ной мезо­те­лио­ме без LHIPEC состав­ля­ет око­ло года;
• сред­няя выжи­ва­е­мость наших паци­ен­тов – 23.5 месяцев.

Паци­ен­ту, 71 года было про­ве­де­но 8 про­це­дур LHIPEC. Объ­ем асци­та в нача­ле лече­ния – 6,5 л, после тера­пии он почти исчез, пери­то­не­аль­ные мета­ста­зы так­же зна­чи­тель­но умень­ши­лись. Боль­шин­ство мета­ста­зов исчез­ли. Паци­ент про­жил 25 меся­цев со дня поста­нов­ки диагноза.

Паци­ен­ту, 55 лет про­во­ди­лась одно­вре­мен­но химио­те­ра­пия и LHIPEC. Объ­ем асци­та состав­лял 4 л, после тера­пии асцит исчез, пери­то­не­аль­ные мета­ста­зы тоже почти исчез­ли. Его про­дол­жи­тель­ность жиз­ни после поста­нов­ки диа­гно­за соста­ви­ла 5 лет.

Вну­т­ри­брю­шин­ная химио­те­ра­пия необ­хо­ди­ма для лече­ния зло­ка­че­ствен­ных ново­об­ра­зо­ва­ний брю­ши­ны. LHIPEC – это срав­ни­тель­но без­опас­ная про­це­ду­ра, кото­рую мож­но про­во­дить мно­го­крат­но. Хотя это пока окон­ча­тель­но не дока­за­но, мы счи­та­ем, что LHIPEC име­ет потен­ци­аль­ные пре­иму­ще­ства в лече­нии паци­ен­тов с раком желуд­ка и пери­то­не­аль­ным кар­ци­но­ма­то­зом. Кро­ме это­го про­це­ду­ра эффек­тив­на для лече­ния зло­ка­че­ствен­но­го асци­та и улуч­ше­ния пери­то­не­аль­но­го индек­са рака.

Получить второе мнение врача

Запол­ни­те заяв­ку, для полу­че­ния экс­перт­но­го мне­ния с пла­ном лече­ния по ваше­му диа­гно­зу от про­фес­со­ра Ли Чэён.